Emmanuel Bouche

“ Grâce à la présence d’un noyau carboné, l’arsenic, tout en perdant sa toxicité dangereuse, voit s’accentuer ses propriétés curatives. Gautier, Danlos, Mouneyrat ..purent ainsi créer toute une série de corps sur le modèle du méthylarsinate. Mouneyrat, en France ; Ehrlich, en Alle-magne, employant les méthodes systématiques de la pharmacodynamie synthétique, fabriquèrent et expéri-mentèrent une longue série d’arsénicaux possédant les mêmes qualités spécifiques et curatives, mais d’üne toxi-cité très atténuée. ”

“ La résorption a été rapide et totale.
20 L’acide oxy-âmino-phényl-arsénique, son sel de soude et son dérivé acétylé jouissent de propriétés cura-tives et préventives dans la spirillose des poules et la syphilis du lapin.
3° II faut au moins 1 centigr. à 2 centigr. de sel par kilo d’animal pour déterminer la guérison définitive des lésions et empêcher la récidive. ”

“ Le râp-port C/T n’est guère inférieur à i. Ce fait rend l’acide arsénieux, difficile à employer car, en pareil cas, il faut se méfier des sensibilités individuelles, des idiosyncfasies, et il arrive toujours que, pour un certain nombre de malades, la dose thérapeutique est un dose toxique. Àvec f atoxyl on a une marge plus graride. Le rapport est d’en-viron 1/2.
Tefîe est dans ses grandes lignes la conception chimio-thérapique des spirilloses et des trypanosomiases établie par Ehrlich et basée sur des recherches chimiques très complètes sur les matières colorantes. ”

“ Devant l’insuccès de l’acide arsénieüx, il fallait utiliser un autre produit possedant commè lui la propriété d’atteindre « in vivo » les parasites, mais de toxicité moindre, d’un emploi plus facile et d’une action théra-peutique plus durable.
Malgré les essais faits avec les substances colorantes, le trypanrot de Ehrlich et Shiga, le tiypanbleu de Nicolle et Mesnil, les corps de la série du tryphenylméthane, on pouisuivait iles recherches dans le domaine de l’arséno-thérapie avec 1 atoxyl. ”

“ Pour Navarro-Martin, la dose de 3o milligrammes est très bien tolérée et i’animal augmente de poids. A partir de 35 milligrammes, les signes d’intoxication sont l’in-coordination des mouvements et l’apparition de mouve-’ ments convulsifs de ia tête survenant a4 heures à sept jours après l’injection. L’animal ne meurt pas, les trou-bles disparaissent le plus souvent. Quelquefois, on obtient une souris danseuse qui vit ainsi longtemps sanS vo.ir son état général en souffrir. ”

“ En réalité, orf sait bien qiie son actipn «-in vitro » est faible mais elle se manifeste « in yivo » et on a des raisons de penser que les arsénobenzènes deviennent plus actifs en se transformant en arsénoxyde dans l’organisme par un processus' d’oxydation. On peut arriver à ce meme arsénoxyde, comme nous venons de le voir, par le procédé de « réduction ménagéé ». II suffît pour se convaincre de la parenté de l’acide oxy-amino-phényl-arsénique avec l’atoxyl de jeter un coup d’oeil sur les deux formules i et 6.
L’acide oxy-amino-phényl-arsënique était déjà connu par Ehrlich el ses élèves. ”

“ La voie sous-cutanée accessiWe à tous, semble bien être la méthode d’élection. La méthode intra-veineuse, chez les enfants, demande une technique spéciale et une oertaine habileté opératoire dans quelques cas.* La voie sous-cutanée trouve chez eux la meilleure indication. ,^t
Voie intra-musculaire. — La voie intra-musculaire est possible, mais ele ne nous a pas paru présenter d’avan-tage particulier.
Siiites de l’njection. — Dans la plupart des cas, la réaction au médicament n’existe pas. ”

“ Dans le phénomène de médicamento-résistance, l’affinité purement chimique des chimiocepteurs, des parasites, se trouve diminuée, et cette diminution de Laffinité permet d’expliquer pour-quoi, par exemple, les races de trypanosomes arsénorésis-tantes exigent des doses d’arsénicaux bien plus considé-rables pour être anéanties, car ravidîté moindre ne peut être vaincue que par un excès d’arsénicaux. Certains chi-miocepteurs peuvent appartenir à des espèces de parasi-tes très différehtes et ne sont pas l’apanage d’une seule espèce. ”

“ La syphilithèrapie devait bénéficier de nombreuses combinaisons organi-ques arsènicales expérimentées dans le traitement des maladies à trypanosômcs et l’historique de rarsènothéra-pie de la syphilis est un peu celui de ia çhimiothèrapie des trypanosomiases,
Les premiers explorateurs africains, en raison de l’état d’anémie des animaux atteints de trypanosomiases bieh avant que l’on connut la nature de ces maladies, avaient employé des liqueurs arsénicales. ”

“ Les parasites possédant un grand nombre de chimio-cepteurs différents, il faut en trouver un parmi ceux-ci qui n’ait pas son semhlable dans les cellules de l’orga-nisme. II sera possible alors de construire un médicartient idéal dont le groupe haptophore n’aura d’affinité que pour ce chimiocepteur du parasite. Ce médicament ne
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sera pas toxique pour rorganlsme parce qu’ii ne s'y fixera pas. ”

“ L’acide oxyaminophényl arsénique, s’il ne présente pas ' une action aussi profonde que les arsénobenzènes, et s’il demande des doses plus fortes pour modifier la reaction de Wassermann, s’est montré pependant un anti-syphi-litique énergique, ; faisant dispamître rapidement les lésions primaires et secondaires. Son action sur là réaction de fiXation est lente et ne se montre ordinairement qu’a-près là deuxième série d’injections. ”

“ Si l’on tient compte du retard de l’excrétion fécale, on voit que .ie rythme de l’élimination de l’arsenic dans les selles est sensiblement parallèle à celui de l’élimination de i’arsenic dans les urines. Au total, en 7 jours, on retrouve dans les selies 32,y4 % d’arsenic introduit dàns
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l’organisme soit 2 fois 1/2 plus que dans les urines. Si Ton rapproche les résultats de M. Mathieu des nôtres on constate que rélimination de racétylarsan est plus rapide que celle de la piuparl des arsenobenzènes. Ce fait expli-que, sans doute, la moindre toxicité de notre produit ”

“ D’après les 34 observations de syphilis secondaire résu-mées dans notre thèse, nous poüvons conclure que l’acétylarsan a montré une actiyité anti-syphilitique oertaine.
II nous faut distinguer la roséole et les plaques muqueuses.. La première cède en général moins vite que Jes accidents muqneux, mais cependant, elle disparaîf,
en queiques jours et regresse dès la première injection. ”

“ Dans quelques
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caS de contamination sexuelle, et dans deux ças d’inô-culation expérimentale de la syphilis chez rhomme il leur a été permis de vérifier l’efficacité préventive de roxyacétylaminophényl-arsénique.
JNOUS ne possédons que trois observations (dues à l’obli-geance de M. le docteur Massia, de Lyon) de malades traités par i’acétylarsan en ingestion. En raison de l’in-constance des résultats ét notre ignorance de la dose d’iarsenic absorbée par l’organisme, nous avons préféré la voie sous-cutanée ou intra-veineuse. ”

“ Ehrlich a donc étudié le pouvoir de fixation des corps arsenicaux sur les organismes cellulaires, les trypanoso-mes en particulier. Ce sont ses recherches sur les races arséno-résistantes qui lui ont permis de se rendre compte du mécanisme de cette flxation. Sans difficulté, on par-vient, en faisant agir des substances, par exempJe : de la fuchsine, et en expérimentant sur des sburis, on arrive à obtenir des races de trypanosomes qui sont devenues insensibles à ces substances. Ces races sont « ( médicar mento-résistantes ) > et dans le cas présent « fuchsino-résistantes ». ”

“ C’est le rappoi t C/T qui est le plus important à déterminer et nous savons que Jes antiseptiques si puis-sants dans une culture" microbie'nne n’agissent pas'-chez ranimal infecté. Nous voyons encore dans les travaux d Ehrlich que les acides arséniques se sont montrés aussi actifs que les arsénoïdes et que, 'dans le seul cas où l’acide oxy-amino-phény\l-arsénique ait été comparé au dioxy-diamidoarsénobenzal, le rapport C/T a été sensiblement le même pour Tun et J’autre. ”

“ III. La toîérançe de l’Aeétylarsan est des meilleures. 11 ne donne pas les réactions obsèrvées au cours du trai-tement par les arséno-benzènes : crises nitritoïdes, apo-plexie séreuse, manifestations cutanées, ictère. L’élé-vation thermique ne s’observe qu’après les premières injections et sont sans gravité. Les vomissements obser-vés chez les enfants ne durent jamais plus de 24 heures.
IV. — Les accidents syphilitiques, ainsi que les tré-ponèmes, disparaissent rapidement sous rinfluence ,de l’Acétylarsan et ce sont les lésions muqueuses qui rétro-cèdent avec la plus grande rapidité. ”

“ Nous avons annexé à notre, travaiï une planche repro-duisant les rêsultats d’ujie analyse cbimique des urines où nous avons recherché l’arsenic par la méthode du papier au sublimé. Dans cette méthode, la richesse en arsenic d’un produit qjjelconque se traduit pàr une tache jaune -chamois ou brune plus ou moins foncée. Nous n’avons ma'lheureuseinent pas pu faire reproduire en couleur les résultats ainsi obtenus ; mais la planche en noir ci-jointe donne une idée exacte des variations de l’élimination. ”

“ Voie sous-cutanée. —• La voie sous-cutanée nous a donné toute satfsfaction. La technique ne diffèrè en rien de cette d’une injection de morphine ôt de cacodylate de soude ; l’antiseptie banale suffit et nous n’avons observé qu’une fojs un abcès dù à une faute manifeste d’aseptie. L’indolence est absolue, îè malade ne se plaint nullement de sa «. piqûre » soit au moment de l’in-jection, soit dans les heures qui la suivent. Notre statis-tique porte sur un millier d’injeçtions. MM. Fournier, Guénot et Schwartz ont signalé de la rougeur au nsveau
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“ Nous le trouvons mentionné dans les brevets d’invention pris par la Maison Meister-Lucius et Bruning, de 1909 à 1912. Nous ne citerons .que la patente britannique n° 254q3 (1912) . Aux mômes sources on trouve les indications concernant le dérivé acétylé correspondant : l’acide oxy-acétyl-amino-phényl-arsénique,
FORMULE 7
OH
ANHCOCH 3
Asm?
qui est le parent de' l’arsacétine (formule 2) . *
Les Allemands fascinés par les résultats obtenus avec le Salvarsan ne se sont que très peu occupés de ces acides et ce n’est que tout récemmenf que l’on a repris leur étude pharmaco-dynamique. ”

“ NAVARRO-MARTIN. — Sur l’emploi de l’aminophénylarsinate de soude dans le traitement des trypanosomiases. Anna-les de Vlnstitut Pasteur 1922, NAVARRO-MARTIN et G. J. STÉFANOPOULO. — ' Action de ramino-iphénolarsinate de soude (189) sur les tryipanosomiases expérimentalee du cobaye. Annales Institut Pastéur, 1922, p. 619.
NICOIXE et MESNIL. — Annales Institut Pasteur, T. 20, Juin et Juillet 1906.
POMARET. — 1° Ju,’élifmination des Arsénobenzole. La Méde-cine,
Méde-cine, 1920.
2* Considérations biochimiques aur les arsénothéra-pies de la syphilis. Thèse de Doctorat, Paris 1920. ”

“ Mais oes solutions sont sur-saturées et il arrive fréquemment que le sel se précipite, sous forme de cristaux, au fond de l’ampoule. Çe phé-nomène peut se prôduire plusieurs mois après la disso-lution et rend le produit inutilisable. Le chauffage inêinc ne peut redissoudre le produit.
Le sel potassique, plus soluble, a donné sur l’animal des accidents d’ordre toxique, qui a dû le faire rejeter. Les Usines du Rhône se sont adressées au sel d’une base organique, la diethyl-amine et onl préparé le para-oxy-méta-acétyl-amino-phényl-arsinate de diéthyl ammo-mum,
ammo-mum,
OH
As03NH! ”

“ Voie digestive. — MM. Levaditi et Navaro-Martin, Louis Fournier, Guéhot et Schwartz ont utilisé le « 190 »
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jpar voie buccale dans le traitement préventif de la syphilis expérimentale et humaine.
Leurs expériences chez le Japin et le singe ont montré que le « 190 », administré en ingestion, provoque rapi-dement la guérison des lésions sypbilitiques. La dose utile, assez difücile à déterminer semble se rapprocher de celle empldyée par voie sous-cutanée.
Les propriétés curatives chez rhomme ont été .étudiées chez 80 malades aux diverse-s périodes de la. syphilis. ”

“ Bunsen, en r843, avait bien fait connaître la faible toxicité de l’acide cacodylique. Jocklein, en i864, et Renz, en r865, ravaient préconisé dans le traitement de certaines affections cutanées, mais .c’est à Gautier et à Danloz que l’on doit les premîères recherches importan-tes sur l’utilisation rationnelle des composés arsénicàux organiques.
Ces deux auteurs marquèrent Jes débuts de l’histoirc pharmacodyîiamique des composés organiques de l’arsènic avec leurs belles étudës sur les cacodylates. Ils démontrè-rent là possibilité de nombreuses combinaisons organi-ques arsénicales. ”

“ Çe sont les plaques muqueuses qui se cicatrisent le plus rapidement. Les plaques hypertrophiques soht qüèlque-fois longues à disparaître. Elles s’affaissent et l’iriul-tration disparaît laissant des macu'les qui s’effacent peu à peu. ”

“ VI. — L’Acétylarsan est susceptible d’agir sur le scns de'la séro-réaction de Wassermann.
VII. — La médication compte quelques échecs.
VIII. — Ces injections d’acétylarsan sont-elles com-parables dans leur action aux injections d’arséno-ben-zènes ? Elles agissent moins rapidemënt, imais nous pouvons affirmer que si elles ne peuvent supplanter dans tous les cas la thérapeutique « d’attaque » du « 606 », elles peuyent constituer un excellent traitement de la syphilis. ”

“ H s’agissaitj dans les expériences de Hata, de phénomè-nes d’intoxication aiguë avec des doses trop élevées. Les médicaménts usuels de notre pharmacopée ne donnent-ils pas également, employés à haute dose, des accidents d’intolérance. ”