Arsénobenzène

“ L'expérience clinique plaide, du reste, puissamment en faveur de nos idées. Ce qu'il importe au médecin, c'est de connaître la durée d'élimination de l'arsénobenzène ou de -ses dérivés, mais non de l'arsenic ; d'éviter les accumulations toxiques et de choisir les voies d'administration les plus -commodes, les plus physiologiques et les plus efficaces. ”

“ La dosc de 6 milligr. d’arsénobenzène par ki.lo lui donne des résultats appréciables dans des formés graves, mais ceux-.ci ne sont basés que sur la disparition de l’opa-cité cornéenne et l’injection vasculaire ; la recherche des spirilles n’a pas été faite : on ne peut traumatiser sans danger une cornée déjà infectée. ”

“ RUPPERT. — Affection génitale contaigieuse du lapin provo-quée par « spirocheta cumlculi ». (Berlin. tierdrztl. Wochensch., 20 oct. 1921.)
SALMON. — Mode d’action de l’arsénobenzène et anticorps spi rillaires. (C. B. Société de Biologie, 24 février 1912.)
SALMON et BROWNE. — Pouvoir thérapeutique de l’urine après injection d’arsénobenzène, (Société de Bioloqie, oct 1912, p. 390.)
SCHAMBERG, KOLMER et RAI^ÏSS. — Etudes expérimentales et cliniques sur la toxicité de l’arsénobenzène. ”

“ Schamberg, Kolmer, Raiziss et Weiss ont montré qu’elle était nulle pu insignifiante lorsqu’on prenait soin de pré-parer des solutions isotoniques d’arsénobenzène, et qu’elle était cliniquement négligeable avec l’emploi du néoarséno-, benzène.
D’après Grabfield, le pouvoir hémolytique présenté par les échantilons toxiques est avant tout fonction de leur préparation et du nombre de groupes « amino » qui sont introduits dans la molécule. H est difficile de prouver que leur toxicité. est proportionnelle à l’action hémoly-sante,. ”

“ Si la leucopénie des doses fortes n’est pas suivie d’hy-perleucoeytose, cela est probablement dû à ce fait, qu’au moment où l’inhibition des organes leucopoiétiques cesse, la plus grande partie du médicament est déjà éliminée et qu’il ne reste plus d’arsénobenzène en quantité suffisante dans l’organisme de ranimal pour provoquer l’excitation des organes en question. ”

“ L’arsénobenzène est donné à la dose de 3 gr. en solu-tion (à i/5o) dans i5o cmc. de sérum'physiologique ; une alcanisation exagérée amène quelques troubles sur cinq animaux, mais tous les sujets traités guérissent.
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Néanmoiris il enregistre parmi eux 16 complications (cornage, synovites, opbtalmies) qui en raison de leur proportion diminuent beaucoup à ses yeux. la valeur tbéorique du produit ; car chacun sait que la pasteurel-lose est bien redoutable par ses épiphénomènes mêmes tardifs que par elle-même. ”

“ Voeghtlin et Smith concluent que l’arsénobenzène et les composés du même groupe R — As = Às — R sont inactifs 'Sous cette forme, mais qu’ils sont oxydés dans l’organisme sous la forme R— As=0 ; c’est seulement lorsqu’ils ont subi ce changemenjt qu’ils exercent leur àction toxique soit sur les parasites soit sur leur hôte. ”

“ Holmes a montré aussi qu’une seule injection de néo-arsénobenzène suffisait à la guérison d’un lapin surré, et qu’on pouvait stériliser complètement le chien avec le même produit, alors que cet aniinal succombe lorsqu’il est traité avec Tatoxyl et Torpiment ; ces corps se mon-trent aussi toxiques pour Torganisme que pour les para-sites. ”

“ Les doses toxiques pour l’homme sont à coup sùr iiiférieures à cellés qui seraient proportionnelles à son poids.
Dans la mesure où refhcacité et la toxicité des arseni-caux pour l’homme peuvent êli’e déterminées par celles enregistrées chez le rat, les auteurs américains admettent que la dose de 60 centigrammes d’arsénobenzène (dose
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thérapeutique moyenne) est le douzième de la dose toxi-que minima et que la dose de 90 centigr. de néoarséno-benzène est le dix-neuvième de dose toxique. ”

“ Récemment, des sava.nts américains, Schamberg, Kol-mer et Raiziss ont repris les expériences de Hata sur la spirilloôe des poules en utilisant des rats infectés par le « Trypanosoma équiperdum ». (C’est l’agent de la Dou-rine, maladie spéciale au cheval et ayant quelque analo-gie avec la syphilis) . .
îls ont expérimenté trois produits : un sel sodiquè arsé-nobenzenique, S1 arsenobenzene (n 0 692, d’Ehrlich) et le neoarsenobenzène (Q1^) , l’injection se faisant par voie intraveineuse chez le rat blane. ”

“ Cette incoagubilité in vitro est un peu variable avec les sujets ; elle est plus marquée lorsque le malade a dèjà reçu une injéction d’arsénobenzène.
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Chez les animaux domestiques, Panisset et Yerge ont enregistré des phénomènes à peu près analogues.
L’addition de i centigr. de néoarsénobenzène à 100 cmc de sang n’entrave nu'llement la coagulation pour l’âne. Pour le cheval et le boeuf, peut-être y a-t-il un léger retard.
Si on double la dose pour une même quantite de sang, la coagulation est retardée pour les trois espèces.
La dose de 5 centigr. pour les 100 gr. ”

“ On doit se demander si raugjnentation du nombre de globules rouges qui suit une injection d’arsénobenzène est liée à l’action bactéricide du médicament ou à une action hématopoiélique. Dans le premier eas, 1 hyperglo-bulie relèverait de Ja disparition des spiroehètes donl l’ef-fet anémiant est bien connu ; dans le second, d'une action chimique jouée par 1 arsenic sur la moëlle osseiise.
Gette hypothèse est selon nous la seule plausible : l’ap parition rapide de la polyglobulie, sa longue durée, son ”

“ Le dioxy-djamino-arsénobenzène est une pôudre jaune elair, que l’on conserve, à cause de sa tendance à l’oxyda-tion, en lubes scellés dans lesquels on a fait le vide. II n’est pas soluble dans l’eau, mais se dissout dans l’eau alealinisée par la soude.
Son sel chlorhydrique (n° 606, encore appelé le « Hata »)
se dissout lcnlement mais complètement dans l’eau. ”

“ Ainsi que nous l’avons exposé dans l’étude de raction parasiticide du néoarsénobenzène, les spirilles des oiseaux sont extrêmement sensibles à ce composé, et il offre en outre l’énorme avantage de posséder un rapport
T Dose toxique minima ' ,
1 ‘PI PVP
C Dose curatwe minima
*y: ’C
L’administration du néoarsénobenzène se fait par voie intra-musculaire (injection dans les muscles pertoraux) à la dose de 3 milligr. 5 par kilo de poids vif si l’on inter-vient des le premier jour de la maladie. ”

“ L’arsénobenzène a donc d’abord une action purifiante . en forçant les éléments jeunes à mûrir plus vite et secon-dairement; une action régénératrice en déterminant l’ap-parition de nouveaux globules blancà.
Toutes ces modifications aboutissent à ,1’accroissement du pouvoir pbagocytaire et à la dest'ruction des germes tigurés.
Ruth Tunniclef, opérant in vitro et in vivo, a montré que l’augmentation du pouvoir phagocytaire était un phéhomène précoce et s’établissait dans les 3o minutes qui suivent rinjection faite à dose cohvenable. ”

“ Au point de vue expérimental, l’arsénobenzène a une action curative et préventive manifeste dans la fièvre récurrente de la souris et du rat ; à l’inverse de certains ' autres composés arsenicaux (atoxyl) ,, son emploi ne donne lieu à aucun trouble du système nerveux ; seule l’injec-tion sous-cutanée détermine un certain degré d’infiltra-tion douloureuse, pouv.ant aller, quand dn emploie de fortes doses, jusqu’à la nécrose.
TRAITEMENT DE LA SPIRILLOSE DES POULES. — Cette affec-ti°n est beaucoup plus facile à guérir que la fièvre récur-rente du rat ou de'la sburis ”

“ POMARET. — Considérations biocbirniques sur les arsénothé-rapies de la syphilis. (Thèse de Méd. Paris, 1920) ..
Eliminatâon des arsénicaux. (Annal. de Dermatol. et de Syphilig., nov. 1920) .
Action des sérums sur les arsénobenzènes. (Société de Biologie, 19 février 1921.)
— Crise nitritoïde expérim.entale chez le chien par injection intraveineuse de néoarsénobenzène. (Soc. Biologie 30 avrii 192.1.)
Recherches pliysiologiques sui' le choc et rhypotension artérielle par les arsénobenzènes et l’iiypertension par les arsénoxydes. ”

“ L’analyse de leur rapport indi-que que i45 chevaux ont été traités et les conclusions mentionnent que .rarsénobenzène à la dose de 3 gr. peut être administrée sans danger à tous les malades ; qu’il procure la guérison dans tous les càs pris au début et qu’il exerce une influence heureuse feur les lésions pulmo-naires déjà établies. En deux ou trois jours, la gaîté et l’appétit reviennent ; les animaux n’ont pas eu le temps de maigrir et la convalesoence en est excessivement écourtée. ”

“ Aussi, bien que cette question ne soit pas encore élucidée complètement, nous nous croyons autorisé à attribuer à des troubles humoraux un certain nombre des accidents consécutifs aux injections des arsénobenzènes.
Ne pouvant les classer d'après une pathogénie encore discutée ; nous les étudierons surtout d'après leur évolution : en effet les uns sont inconstants, irréguliers, ne se reproduisent pas fatalement, peuvent apparaître à la première injection et sont facilement évités ou corrigés par différentes interventions thérapeutiques ”

“ C’est en Alilemagne, et sous l’impulsion même d’Ehr-lich, que rarsénobenzène fut utilisé contre la Brutseuche (lisez Pasteurellose ou Influenza ou Pleuro-Pneumonie contagieuse.)
Les premières expérienoes sont dues à Rips et furent entreprises en 1911 : Ehrlich lîxa lui-même les doses à injecter : o gr. 01 par kilogr. de poids vif, soit 4 gr. d’arsénobenzène pour un cheval de cavalerie de 4oo kilos. En réalité, la dose fut ramenée pratiquement à 3 gr. et administrée en une seule injection intra-veineusé dans un litre et demi de sérum physiologique. ”

“ L’arsénobenzène ne détruit pas in vitro les spirilles.
Des dilutions médicamenteuses conoentrées ou fortes
(à 1/2000, i/4ooo) immobilisent les spirilles f mais si l’on injecte à des souris des mélanges de médicament
et dè sang contenant encore des spirilles mobiles, l’évo-lution de l’infection est déjà sensiblement différente chez
oes animaux dt- ce qu'elle est ch-^z les témoins. Avec des
solutions très concentrées, l’infection ne se prod'uit pas ou ne débute que très tardivement ; plus la solutiùn du
médicament est faible, plus le début de l’infection est rapproché. ”

“ Les dérivés du mercure, ceux de l'arsenic et ceux du bismuth sont employés dans le traitement de la syphilis. Les dérivés arsénicaux sont les plus importants. Il s'agit de corps dans lesquels l'arsenic est en combinaison organique : arsénobenzène (encore appelé Salvarsan ou 606) , novarsénobenzène (encore appelé néosalvarsan ou 914) , etc. Leur décou-. verte, par EHRLICH, a été le vrai point de départ de la chimiothérapie.
Certains dérivés organiques du soufre jouissent de remarquables propriétés anti-infectieuses à l'égard de diverses bactéries. ”

“ Levaditi et Arzt ont cherché à pénétrèr le mécanisme intime de l’actibn de l’arsénobenzène sür la fièvre récur-rente du rat
, Des rats spirillaires reçoiyent dans le pèritoine 7 centig. de produit par kilo et sont sacrifiés à intervalles Varià-bles. Le sang dépourvu de spirillës à l’examen microsco-pique peut encofe être virulent ; il peut cessef d’être viru-lent alors que certains ofganes (poumon et rate) peuvent le rester encore. ”

“ T'action anticoagulante est surtout fonction de doses élevées et quasi tôxiques. Injecté à Ja dose de i5 cen-tigrammes par kilo, le néoarsénobenzène retarde la coa-gulation de plusieurs heures et entraîne une hémolyse miarquée ; avec des doses moindres, le retard de coagu-lation diminue, et lorsqu’on utilise des doses faibles ou thérapeutiques (un centigramme 5, à et 3 centigr. par kilo) le sang coagule à peu près dans les conditions nor-males quant au temps et à raspect physique du sérum. ”

“ II résulte des travaux de Hata que l’arsénobenzène en injection intra-veineuse est suscèptible de stériliser les lésions provoquées. . . . .
Unè seule injection suffit, si la dose est suffisante, pour produire la destruction absolue et immédiate des spiro-chètes et à amener la guérispn complète du chancre en deux ou trois sèmaines.
La dose minima stérilisante varie de o gr. 026 à o gr. 01 par kilogr. de lapin. Uà dôse maxima tolérée, non toxi-que, par la voie intraveineuse étant de o gr. ”

“ Son action est surtout nette contre les trypanosomes du Surra et du Nagana. Les souris traitees et guéries sont immunisées pendarit 2 mois.
Pomaret, reprenant les rechercbes d’Abelin, perfection-nant la réaction de ce dernier (1) ' et confirmant les tra-vaux de Frankel, de Heiden, de Bourget a moritré que ré'limination par la voie-urinaire n’est qu’aocessoire par rapport à la voie intestinale : la plus grande partie de rarsénobenzène est éliminé par l’intestin plutôt que par le rein.
Un chien de 10 kilos reçoit 3o centigr. de néoarséno-benzène en injection dans la saphène ”

“ Des doses inférieures à un centigramme (de o gr. 01 à o gr. oo5) ne font pas complètement disparaître les spi-
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rochètes ; les lésions s’aUénuent, s,ans guérir complète-ment ; niais, si l’on répète ces doses, on arrive pratique-menl à la guérison.
L’arsénobenzène est beaucoup plus actil' que i’ajsèno-phénylglycine. Ge corps ne détruit les spirilles qu’à la dose de LO à i5 centigr. par kilogr. ”

“ Poursuivant leurs travaux avec un très grand nombre d’échantillons médicamentcux, Schamberg, Kolmer et Raiziss ont montré que J’activité et la toxicité varient avec les produits suivant leur provenance ou leur marque de fabrication.
Mais quelles que soient les variantes obtenues, les rap-ports d’activité et de toxicité sont quasi çonstants pour les deux produits.
D'après ces. mêmes auteurs, les plus hautes doses tolé-rées d’arsénobcnzène et de néoarsénobenzène par les rats, sont respectivement de o gr. io5 miiligr. et de o gr. abi. ”

“ La dose de r gr. unique ou répétée leur paraît suffi-sante.
En igiS, Houdemer utilise le néoarsénobenzène à la dose de 1 gr. 5o, dissout dans 25o gr. d’eau distiilée ; 7 malades guérissent après une ou deux injections ; le médicament lui paraît bien supporté et n’a jamais entraîné de troubles. ,
En 1916, dans une seconde publication, Bridré pré-sente 9 nouvelies cures dues au néoarsénobenzène,' après des injections de 2 à 3 grammes en solution concentrée (méthode Bavaut) . Ses malades ont reçu de 3 à 6 gram-mes de produit en 2 fois à quinze ou vingt .jours d’inter-valle ”