Ignace Guénot

“ Deux ans plus tard (1887) , Ehrlich (1) publie un remarquable article sur l’importance thérapeutique du groupe sulfonique.
Il généralise I idée de Lépine et Cazeneuve et reconnaît que par l’introduction du groupement sulfo-acide, les coips vénéneux perdent leurs propriétés toxiques.
C’est en se pénétrant de ces vues théoriques que les chimistes se sont alors attachés à préparer des produits pharmaceutiques non toxiques, supposant que la sulfonation des corps primitifs pourrait laisser subsister leurs propriétés thérapeutiques. ”

“ La cosaprine et la phésine ne sont que de très médiocres antithermiques ; la cocaïne et la strychnine sulfonate de sodium sont des substances qui ont perdu les avantages que possèdent les alcaloïdes correspondants.
MM. Lumière ont constaté également que pour les corps suivants : anilide, phényl-hydrazine, acétone, chloroforme, anisidine, amido-antipyrine, pyramidon, etc..., la sulfo-conjugaison détruit également toutes les propriétés utiles que la thérapeutique pourrait mettre à profit. ”

“ II. — Les substitutions acides, tout en solubilisant les substances dans lequelles on les fixe et en facilitant leur absorption, jouissent de la propriété d’augmenter considérablement leur stabilité et d’atténuer, par conséquent, leur action sur l’organisme.
III. — Nos expériences, qui ont porté sur un grand nombre de dérivés sulfonés ont invariablement confirmé cette loi établie par MM. Lépine et Cazeneuve (pour les dérivés sulfonés des matières colorantes) d’après laquelle la sulfonation diminue dans une très large mesure la toxicité des médicaments. ”

“ La vessie est très distendue. Elle contient 4 à 500 grammes d’urine très colorée, dans laquelle on a pu caractériser la quinine sulfonée. Le sang se réoxyde facilement à l’air et présente les bandes de l’oxyhémoglobine.
Etude du tracé. — Avant de commencer l’injection (2 h. 44) , l’animal présente une tachypnée intense (de 150 à 218 inspirations par minute) , tachypnée qui s’est maintenue pendant la plus grande partie de l’expérience. On comptait, au début, 130 pulsations par minute environ, et la pression carotidienne s’élevait à 189mm de Hg. Température : 39°2. ”

“ On y voit que 1 gramme de quinine sulfonée et même 2 grammes, ont une influence moins fâcheuse sur la diastase que 0 gr. 25 de chlorhydrate de quinine et 1 gramme de quinine sulfonée semble favoriser légèrement la digestion, tandis que le chlorhydrate, à la dose de 0 gr. 25, la diminue.
IIe tableau. — Les digestions in-vitro étant instituées comme précédemment, nous avons constaté : 1° que la quantité d’amidon transformée, en fin de compte en glucose était identique dans les ballons qui recevaient, soit 0 gr. 25 de quinine monosulfonate de sodium, soit 0 gr. ”

“ Nous n’avons pu déterminer la toxicité limite du chlorhydrate de quinine sur les infusoires, notre souche de même espèce étant épuisée.
Respiration et Circulation. — Nous avons étudié sur un chien les modifications qui surviennent dans la respiration, la circulation et la pression artérielle, lorsqu’on injecte dans la jugulaire de cet animal une solution de quinine sulfonate de sodium. ”

“ Nutrition. — G. Sée et Lapicque ont prouvé, à 1 encontre de Rabuteau, Doublet, Marvaud que la caféine était plutôt un agent d’usure qu’un agent d’épargne, qu’elle -activait les combustions organiques, ce qui se traduisait la plupart du temps par une augmentation dans l’excrétion de l’urée et de l’azote total, d’où dénutrition.
Nous avons cherché à répéter quelques-unes de leurs expériences avec la caféine monosulfonate de sodium. Le tableau ci-contre, montre que nous avons pris un chien de 13 kil. 500. ”

“ Autre expérience « in vitro ». — Avec une solution de diastase à 1.5/600, on remarque, après quarante-huit heures de séjour à l’étuve à 40°, que les ballons ayant reçu 0 gr. 10 ou 0 gr. 50 centigrammes d’antipyrine sülfonée, contiennent une légère quantité de glucose en plus que les ballons neutres, c’est-à-dire témoins.
Nutrition. — Quoique l’étude de l’antipyrine officinale sur la nutrition reste ouverte, Lépine conclut que : 1° presque toujours l’antipyrine, à dose modérée, diminue l’urée ; 2° qu’à dose très forte, elle peut l’augmenter. ”

“ Température. — Nous ne parlerons point des modifications survenues dans la courbe thermique des animaux sains absorbant de la quinine sulfonate de sodium. On a pu se convaincre, par la seule inspection des températures notées au cours de nos expériences sur la toxicité, la nutrition, la respiration, etc., que la quinine S. ne présentait pas plus d’intérêt à ce point de vue que la quinine ordinaire.
De nos études chez les animaux tuberculeux, les cobayes en particulier, il résulte que Ogr. 05 par kilog. de poids vif sont, dans les premières heures, sans influence sur la température. ”

“ Paludisme contracté aux colonies, ravivé par la température froide de France, peu influencé par l’emploi quotidien du sulfate de quinine au cours de la traversée, a pris des accès tierces d’une violence extrême, très francs, depuis l'arrivée en France.. ”

“ Selon Hayem, les effets gastriques des nervins, et de l’analgésine en particulier, ont été peu étudiés. Il reconnaît que, dans une première phase, elle excite la sécrétion gastrique, tandis qu’elle amène une régression des glandes pepsiques dans une deuxième phase, après un mois par exemple. ”

“ Voici les résultats : l’équivalent toxique est de 3 grammes viâ sous-cutanée et de 6 grammes en ingestion. Le tableau page 52 donne l’analyse de plusieurs expériences et montre à quelle heure les animaux ont succombé. Les phénomènes constatés à la nécropsie y sont mentionnés.
Sur le lapin, les expériences faites au laboratoire de MM. Lumière nous ont donné un équivalent toxique égal à 4 grammes (par la voie.intra-veineuse) .
Ce qui fait une toxicité pour la caféine sulfonée de cent fois inférieure environ à celle de la caféine ordinaire. ”

“ Propriétés physiques et chimiques. — L’antipyrine sulfonate de sodium se présente sous l’aspect d’une masse amorphe, d’aspect vitreux, soluble dans l’eau en toutes proportions.
Action locale. — Appliquée sur la peau dont l’épiderme avait été excorié, l’action est nulle; sur les muqueuses, l’action est non plus vive, et douloureuse, comme dans le cas d’analgésine ordinaire, mais nulle
TOXICITÉ PAR INJECTION SOUS-CUTANÉE A DOSE MASSIVE
de l’antipyrine monosulfate de sodium
COBAYES
OBSERVATIONS. — AUTOPSIE
Injection sous-cutanée. ”

“ Indépendamment de la plus grande solubilité, aucune piopiiété nouvelle intéressante ne semble résulter de cette modification.
N. — Cependant, la sulfonation peut avoir dans un petit nombre de cas particuliers des avantages incontestables (ichthyol, hermophényl, etc.) .
Elle atténue la trop grande activité des corps dont la toxicité élevée constitue une entrave à l’emploi dans la pratique courante ; elle peut, en outre, rendre des services en permettant d’introduire dans l’organisme des substances qui, sans cette modification, seraient insolubles, inertes ou mal absorbées. ”

“ La caféine sulfonate de sodium ne réagit plus sur le coeur et la diurèse que l’on attribue à la caféine peut être considérée comme nulle dans les dérivés sulfonés; aussi les symphorols qui sont des sels de ce sulfo-conjugué ont-ils dû être abandonnés.
Nous avons vu aussi que l’antipyrine sullonée est complètement dépourvue de toute propriété antipyri-tique et analgésique. Les sulfophénates, l’aseptol,! asa-prol, la lorétine, l’antiseptol ne sont que des antiseptiques très inférieurs, si on les compare aux produits dont ils dérivent.
Le gaïacyl n’est plus que faiblement anesthésique. ”

“ On place l’acide sulfurique dans un ballon et on ajoute le sulfate de quinine par petites portions, en évitant toute élév ation de température.
L’addition terminée, on laisse en contact une heure environ, puis on verse la solution sulfurique dans trois litres à trois litres et demi d’eau distillée. (Cette solution aqueuse sursaturée par rammoniaque, ou la soude, ne donne pas de précipité, donc toute la quinine a été transformée) : Lorsque la solution hydrosulfu-
rique est froide, on la sature par du carbonate de baryte. ”

“ Pendant cette suspension, on peut remarquer que la
respiration s’accélère de nouveau; elle atteint successivement le chiffre de 85, puis de 100 inspirations par minute ; au contraire, le coeur est moins rapide, et le nombre de pulsations par minute tombe de 134 à 78, tandis que la pression artérielle reste constante, dans le voisinage de 195 à 200lm de Hg.
On reprend alors l’injection (4 h. 30) , que l’on continue jusqu’à la mort de l’animal ”

“ Il est incontestable que Faction anesthésique du gaïacol a été fortement atténuée par la sulfonation.
Heinz et Liebknecht ont introduit Falumnol (!) dans la thérapeutique en 1898, proposant ce médicament comme un astringent antiseptique.
Il n’était pas nécessaire de recourir à Facide naphtol-sulfonique pour préparer un sel d’aluminiunr nouveau, dans lequel Facide ne joue aucun rôle propre et qui ne doit son action qu’à la nature du métal qui le salifie. Ce sel ne vaut d’ailleurs pas mieux qu’un autre sel quelconque d’aluminium. ”

“ HERMOPHÉNYL
CG rr O Hg (SO 3 Na) 2
(Mercure, phénol, disulfonate de sodium)
Ce composé à la fois organo-métallique et dérivé sul-foné a été découvert par MM. Lumière (1) qui l’ont obtenu en traitant à l’ébullition le phénol disulfonate de sodium en solution dans l’eau par l’oxyde de mercure.
Ils ont obtenu le corps qui nous occupe dans lequel les réactions ordinaires des sels de mercure ne se manifestent plus ; il ne précipite ni par les bases, ni par les alcalis, ni par le sulfhydrate d’ammoniaque.
Le métal s’y trouve en quelque sorte dissimulé. ”

“ Toujours en bouillon peptoné mais cette fois avec 1/250 et même 1/500 de chlorhydrate de quinine ordinaire, tous les ballons sont stériles sauf pour le bacille pyocyanique.
Action sur les Infusoires. — Du foin de pays est mis dans de l’eau et laissé à température ordinaire pendan t deux mois ; le liquide est séparé grossièrement par la. décantation, la partie liquide est rejetée; nous gardons la partie formée par les débris de foin, dans lequel une goutte mise sur lame montre, au microscope, la présence de nombreux infusoires se mouvant très rapidement dans le liquide. ”

“ La température n’a pas varié pendant ce temps.
A 3 h. 58 on reprend l’injection qui sera continuée sans interruption jusqu’à la mort de l’animal.
Lorsqu’on a injecté 50cc de solution (feuille 155) le nombre des inspirations descend à 10 par minute, le
coeur et la pression ne subissent pas de nouvelles modifications. ”

“ F, 18,19, 20, 21, 22 novembre, — Pas de quinine S, pas d’accès.
Le malade est guéri et en bon état.
OBSERVATION II
X... Paludisme contracté aux colonies, anémie palustre profonde, accès quotidiens débutant par un accès de toux quinteuse qui disparaît avec l’apparition du frisson. Commence le traitement le 21 novembre. Quinine ordinaire sans effet le 27. Alors, 2 gr. 50 de quinine sulfonate de sodium en injection intra-musculaire. Le malade reste . assoupi pendant deux heures après l’injection, comme s’il était sous l'influence d’un narcotique. Le 28 novembre, ni accès, ni quinine. ”

“ Précis cle thérapeutique, 96.
nombre d’auteurs ont systématiquement cherché à sul-foner les médicaments existants dans le but d’augmenter leur solubilité.
Le thyoi est unproduitque Jacobsen (1) afait breveter en 1883 dans l'intention de faire concurrence à rich-thyol. Ce corps, qui est obtenu par sulfuration, puis sulfonation de l’huile de gaz du commerce aurait, d’après l’inventeur, les mêmes propriétés que l’icthyo-sulfate d’ammonium. Nous devons reconnaître que l’emploi de ce produit est maintenant à peu près abandonné. ”

“ Ainsi, 3^ d'une solution au 1/3 d’antipyrine sulfonée, mis en contact avec la conjonctive du lapin, n’ont déterminé aucun phénomène fâcheux local. En même temps, rien à distance, pas de symptômes d'antipyrinisme, ni érythème, ni p emphigu s, etc.
Toxicité. — Les auteurs n’ont pas déterminé très exactement, pour chaque espèce animale, le coefficient; toxique de l’antipyrine ordinaire. Hnchard se borne à limiter à 1 gr. 60, chez le lapin, la dose au-dessus de ; laquelle on a des effets toxiques. ”

“ La vessie est pleine d’urine.
clave à 130 pendant trois heures, on a finalement un précité composé par :
— 53 —
1° Le produit de la substitution de S03Na à Cl de la chloro-caféine ;
2° Du sulfite de soude;
3° Du sulfate de soude ;
4° Du chlorure de sodium.
111. —La purification consiste à éliminer d’abord le sulfite de soude et le chlorure de sodium par l’acétate de plomb ; puis à se débarrasser de l’acétate de Na formé par l’alcool.. . etc... ”

“ L examen des statistiques données par les sana-toria, dans lesquels la base du traitement delà tuberculose consiste simplement dans le repos et la suralimentation, lait ressortir la plupart du temps des résultats bien plus favorables. ”

“ G. 3
article (1) de E. Yogi, un dernier sulfonique, le thiocol qui est 1 ortliosulfogaïacolate de potassium dans lequel le groupe S03K se trouve fixé au carbone du noyau benzénique; substance quai ne faut pas confondre avec le gaïacyl, dont la substitution sulfonique remplace 1 hydi ogene de l liydroxyle pliénolique. ”